Над школьником Сэной всегда издевались хулиганы и старшеклассники. Дать сдачи он не мог,а поэтому в совершенстве овладел техникой побега, развивая порой молниеносную скорость. Такой талант не прошел мимо Хирумы Юичи, собирающего школьную команду по американскому футболу. Ну а чтобы «новая звезда» команды была защищена от общественности, он одел на Сэну защитный шлем и нарек его Eyeshield #21.

Нозоми Каминаши — очень способная гимнастка, которую взял бы на обучение любой спортивный колледж. Ее семья очень бедна, поэтому девушка начинает выбирать себе хорошо оплачиваемую профессию. Так как по ее мнению в спорте награды не слишком велики, а риск получить какую-нибудь серьезную травму, которая будет означать конец всей ее карьере слишком велик, она решает пойти в Кейджо. Это такой вид спорта, где девушки соревнуются друг с другом. Цель этого состязания — столкнуть всех своих оппонентов в воду при этом не используя своих конечностей. Сможет ли Нозоми достигнуть высот в мире Кейджо и принести благополучие своей семье?

Школьник Минато Киёмидзу в результате автомобильной аварии впал в кому на 203 дня. Очнувшись, он осознаёт, что ничего не помнит о годах обучения в школе, но память о былых достижениях в водном поло осталась. Проходя курс интенсивной реабилитации, Минато решает забыть о спорте и просто вернуться к обычной жизни. Но позже он всё же вступает в школьный спортивный клуб по водному поло, несмотря на отсутствие подготовки.