Над школьником Сэной всегда издевались хулиганы и старшеклассники. Дать сдачи он не мог,а поэтому в совершенстве овладел техникой побега, развивая порой молниеносную скорость. Такой талант не прошел мимо Хирумы Юичи, собирающего школьную команду по американскому футболу. Ну а чтобы «новая звезда» команды была защищена от общественности, он одел на Сэну защитный шлем и нарек его Eyeshield #21.

Две старшеклассницы Юри Мията и Мегуми Мэгуро, живущие на острове Мияке, вдохновившись романтикой гонок на мотоциклах с коляской, вступают в гоночные клубы своих школ. Однако, оказывается, что для участия необходима целая команда, состоящая из водителя, пассажира, механиков, обслуживающих транспорт и других участников, которым только предстоит участие в гонках. Теперь девушкам из разных слоев общества, несмотря на их противоречивость, предстоит объединится для достижения одной цели – получить первое место в национальной гонке.